Con 18 años se trasladó a vivir a Nueva York. Antes de comenzar en el cine tuvo una carrera como modelo, iniciada en 1993 cuando apareció en la revista Sassy. Escribieron un artículo sobre ella en la revista New Yorker titulado It, y a partir de ahí la conocieron como It-girl.
Su debut en el cine fue con Kids, de Larry Clark, donde interpretaba a una adolescente seropositiva. Tuvo buenas críticas y apareció en otras películas como Trees Lounge dirigida por Steve Buscemi, Gummo, que dirigió su novio, el director indie Harmony Korine, Palmetto, o The Last Days of Disco.
Pero su papel estelar fue en Boys Don't Cry, una película polémica por la que Chloë obtuvo una nominación a los Premios Oscar por su papel de Lana, la chica enamorada de la protagonista que interpreta Hilary Swank, que ganó el Oscar por su papel.
Chloë Sevigny ha seguido haciendo películas con desigual éxito, entre las que destacan Mi mapa de mundo, American Psycho, Shattred Glass, Dogville, Melinda & Melinda, o The Brown Bunny, otra película salpicada por la polémica en la que Chloë Sevigny realiza una felación filmada en directo.
En definitiva es una actriz independiente y provocadora, alejada de los estereotipos del star system de Hollywood, y que no teme realizar ningún tipo de papel por arriesgado que sea.
